新華社快訊：瑞典卡羅琳醫(yī)學院7日宣布，美國科學家維克托·安布羅斯和加里·魯夫坎因發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用而獲得2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。
10月7日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布現(xiàn)場，屏幕顯示獎項得主美國科學家維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫坎的照片。新華社記者 彭子洋 攝
10月7日，在瑞典斯德哥爾摩舉行的2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布現(xiàn)場，屏幕顯示獎項得主美國科學家維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫坎的照片。新華社記者 彭子洋 攝
這是10月7日在瑞典斯德哥爾摩拍攝的2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎公布現(xiàn)場。新華社記者 彭子洋 攝
發(fā)現(xiàn) microRNA 及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用
今年的諾貝爾獎授予兩位科學家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了基因活動調(diào)控的基本原理。
染色體中存儲的信息可以比作我們體內(nèi)所有細胞的使用手冊。每個細胞都包含相同的染色體，因此每個細胞都包含完全相同的基因組和完全相同的指令集。然而，不同的細胞類型，例如肌肉和神經(jīng)細胞，具有非常不同的特征。這些差異是如何產(chǎn)生的？答案在于基因調(diào)控，它允許每個細胞只選擇相關(guān)的指令。這確保了每種細胞類型中只有正確的基因組才具有活性。
Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 對不同細胞類型如何發(fā)育感興趣。他們發(fā)現(xiàn)了 microRNA，這是一類新型的微小 RNA 分子，在基因調(diào)控中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。他們的突破性發(fā)現(xiàn)揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，該原理對于包括人類在內(nèi)的多細胞生物至關(guān)重要。現(xiàn)在已知人類基因組編碼超過 1000 個 microRNA。他們令人驚訝的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的全新維度。事實證明，MicroRNA 對于生物體的發(fā)育和功能至關(guān)重要。
今年的諾貝爾獎重點關(guān)注細胞中控制基因活動的重要調(diào)控機制的發(fā)現(xiàn)。遺傳信息通過轉(zhuǎn)錄過程從 DNA 流向信使 RNA (mRNA)，然后流向細胞機器以產(chǎn)生蛋白質(zhì)。在那里，mRNA 被翻譯，以便根據(jù) DNA 中存儲的遺傳指令制造蛋白質(zhì)。自 20 世紀中葉以來，一些最基本的科學發(fā)現(xiàn)已經(jīng)解釋了這些過程是如何運作的。
我們的器官和組織由許多不同的細胞類型組成，所有細胞的 DNA 中都存儲有相同的遺傳信息。然而，這些不同的細胞表達獨特的蛋白質(zhì)組。這怎么可能？答案在于基因活性的精確調(diào)節(jié)，以便只有正確的基因組在每種特定的細胞類型中才具有活性。例如，這使得肌肉細胞、腸道細胞和不同類型的神經(jīng)細胞能夠執(zhí)行其專門的功能。此外，基因活性必須不斷微調(diào)，以使細胞功能適應我們身體和環(huán)境不斷變化的條件。如果基因調(diào)控出現(xiàn)問題，可能會導致癌癥、糖尿病或自身免疫等嚴重疾病。因此，了解基因活性的調(diào)控一直是幾十年來的一個重要目標。
遺傳信息從 DNA 到 mRNA 再到蛋白質(zhì)的流動。我們體內(nèi)所有細胞的 DNA 中都儲存著相同的遺傳信息。這需要精確調(diào)節(jié)基因活性，以便只有正確的基因組在每種特定細胞類型中才具有活性。 © 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。生病的馬蒂亞斯·卡倫
20 世紀 60 年代，研究表明，稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊蛋白質(zhì)可以與 DNA 中的特定區(qū)域結(jié)合，并通過確定產(chǎn)生哪些 mRNA 來控制遺傳信息的流動。從那時起，數(shù)以千計的轉(zhuǎn)錄因子被鑒定出來，長期以來人們認為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)得到解決。然而，1993 年，今年的諾貝爾獎獲得者發(fā)表了意想不到的發(fā)現(xiàn)，描述了基因調(diào)控的新水平，結(jié)果證明這種調(diào)控非常重要，并且在整個進化過程中都是保守的。
20 世紀 80 年代末，Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是Robert Horvitz實驗室的博士后研究員，Robert Horvitz 與Sydney Brenner和John Sulston一起獲得了 2002 年諾貝爾獎。在霍維茨的實驗室里，他們研究了一種相對不起眼的 1 毫米長的蛔蟲，即秀麗隱桿線蟲。盡管體型很小，秀麗隱桿線蟲擁有許多特殊的細胞類型，例如在更大、更復雜的動物中也發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)和肌肉細胞，使其成為研究多細胞生物中組織如何發(fā)育和成熟的有用模型。安布羅斯和魯夫昆對控制不同基因程序激活時間的基因感興趣，確保各種細胞類型在正確的時間發(fā)育。他們研究了兩種蠕蟲突變株：lin-4 和 lin-14，它們在發(fā)育過程中的基因程序激活時間上表現(xiàn)出缺陷。獲獎者希望識別突變基因并了解它們的功能。 Ambros 此前曾表明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的負調(diào)節(jié)因子。然而，lin-14 活性如何被阻斷尚不清楚。安布羅斯和魯夫昆對這些突變體及其潛在關(guān)系很感興趣，并著手解開這些謎團。
(A) 線蟲是了解不同細胞類型如何發(fā)育的有用模型生物。(B) Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突變體。 Ambros 已證明 lin-4 似乎是 lin-14 的負調(diào)節(jié)因子。(C) Ambros 發(fā)現(xiàn) lin-4 基因編碼一種微小的 RNA，即 microRNA，它不編碼蛋白質(zhì)。 Ruvkun 克隆了 lin-14 基因，兩位科學家意識到 lin-4 microRNA 序列與 lin-14 mRNA 中的互補序列相匹配。 © 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。生病的馬蒂亞斯·卡倫
博士后研究結(jié)束后，Victor Ambros 在他在哈佛大學新建立的實驗室中分析了 lin-4 突變體。有條理的作圖允許克隆該基因并帶來意想不到的發(fā)現(xiàn)。 lin-4 基因產(chǎn)生一種異常短的 RNA 分子，該分子缺乏蛋白質(zhì)生成的代碼。這些令人驚訝的結(jié)果表明，來自 lin-4 的小 RNA 負責抑制 lin-14。這可能如何運作？
與此同時，Gary Ruvkun 在馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院新建立的實驗室中研究了 lin-14 基因的調(diào)控。與當時已知的基因調(diào)控發(fā)揮作用的方式不同，Ruvkun 表明 lin-4 抑制的并不是 lin-14 的 mRNA 產(chǎn)生。這種調(diào)節(jié)似乎發(fā)生在基因表達過程的后期，通過關(guān)閉蛋白質(zhì)生產(chǎn)來實現(xiàn)。實驗還揭示了 lin-14 mRNA 中的一個片段對于 lin-4 的抑制是必需的。兩位獲獎者比較了他們的發(fā)現(xiàn)，從而得出了突破性的發(fā)現(xiàn)。短 lin-4 序列與 lin-14 mRNA 關(guān)鍵片段中的互補序列相匹配。Ambros 和 Ruvkun 進行了進一步的實驗，表明 lin-4 microRNA 通過與其 mRNA 中的互補序列結(jié)合來關(guān)閉 lin-14，從而阻斷 lin-14 蛋白的產(chǎn)生。一種由以前未知的 RNA（microRNA）介導的基因調(diào)控新原理被發(fā)現(xiàn)了！該結(jié)果發(fā)表于 1993 年《細胞》雜志上的兩篇文章中。
公布的結(jié)果最初引起了科學界幾乎震耳欲聾的沉默。盡管結(jié)果很有趣，但不尋常的基因調(diào)控機制被認為是秀麗隱桿線蟲的一個特性，可能與人類和其他更復雜的動物無關(guān)。 2000 年，當 Ruvkun 的研究小組發(fā)表了他們發(fā)現(xiàn)的另一種 microRNA（由 let-7 基因編碼）時，這種看法發(fā)生了變化。與 lin-4 不同，let-7 基因高度保守并存在于整個動物界。這篇文章引起了人們的極大興趣，在接下來的幾年里，數(shù)百種不同的 microRNA 被鑒定出來。今天，我們知道人類中有一千多個不同 microRNA 的基因，并且 microRNA 的基因調(diào)控在多細胞生物中是普遍存在的。
Ruvkun 克隆了 let-7，這是編碼 microRNA 的第二個基因。該基因在進化中是保守的，現(xiàn)在已知 microRNA 調(diào)控在多細胞生物中是普遍存在的。 © 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。生病的馬蒂亞斯·卡倫
除了繪制新的 microRNA 之外，幾個研究小組的實驗還闡明了 microRNA 如何產(chǎn)生并傳遞到受調(diào)節(jié) mRNA 中的互補靶序列的機制。 microRNA 的結(jié)合會導致蛋白質(zhì)合成的抑制或 mRNA 的降解。有趣的是，單個microRNA可以調(diào)節(jié)許多不同基因的表達，相反，單個基因可以被多個microRNA調(diào)節(jié)，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個基因網(wǎng)絡。
用于生產(chǎn)功能性 microRNA 的細胞機器也可用于在植物和動物中生產(chǎn)其他小 RNA 分子，例如作為保護植物免受病毒感染的手段。 2006 年諾貝爾獎獲得者Andrew Z. Fire和Craig C. Mello描述了 RNA 干擾，即通過向細胞中添加雙鏈 RNA 來使特定 mRNA 分子失活。
Ambros 和 Ruvkun 首次揭示了 microRNA 的基因調(diào)控作用，它已經(jīng)發(fā)揮作用了數(shù)億年。這種機制使得越來越復雜的生物體得以進化。我們從基因研究中得知，如果沒有 microRNA，細胞和組織就無法正常發(fā)育。 microRNA 的異常調(diào)節(jié)可能導致癌癥，并且在人類中發(fā)現(xiàn)了編碼 microRNA 的基因突變，導致先天性聽力損失、眼睛和骨骼疾病等疾病。 microRNA 產(chǎn)生所需的一種蛋白質(zhì)發(fā)生突變會導致 DICER1 綜合征，這是一種罕見但嚴重的綜合征，與多種器官和組織的癌癥有關(guān)。
安布羅斯和魯夫昆在小線蟲中的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，它揭示了基因調(diào)控的新維度，這對所有復雜的生命形式至關(guān)重要。
microRNA 的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，它揭示了基因調(diào)控的新維度。 © 諾貝爾生理學或醫(yī)學委員會。生病的馬蒂亞斯·卡倫
Lee RC、Feinbaum RL、Ambros V。秀麗隱桿線蟲異時基因 lin-4 編碼與 lin-14 反義互補的小 RNA。細胞。 1993；75(5)：843-854。號碼：10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B，Ha I，Ruvkun G。lin-4 對異時基因 lin-14 的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)介導線蟲中時間模式的形成。細胞。 1993；75(5)：855-862。號碼：10.1016/0092-8674(93)90530-4
Pasquinelli AE、Reinhart BJ、Slack F、Martindale MQ、Kurodak MI、Maller B、Hayward DC、Ball EE、Degnan B、Müller P、Spring J、Srinvasan A、Fishman M、Finnerty J、Corbo J、Levine M、Leahy P ，Davidson E，Ruvkun G。let-7 異時調(diào)節(jié) RNA 的序列和時間表達的保守性。自然。 2000；408(6808):86-89。號碼：10.1038/35040556
科學背景：發(fā)現(xiàn) microRNA 及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用
維克多·安布羅斯 (Victor Ambros) 1953 年出生于美國新罕布什爾州漢諾威。他于 1979 年在馬薩諸塞州劍橋市的麻省理工學院 (MIT) 獲得博士學位，并于 1979 年至 1985 年期間從事博士后研究。 1985 年，他成為馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學的首席研究員。1992 年至 2007 年，他擔任達特茅斯醫(yī)學院教授，現(xiàn)在是馬薩諸塞州伍斯特市馬薩諸塞大學醫(yī)學院自然科學西爾弗曼教授。
加里·魯夫昆（Gary Ruvkun） 1952年出生于美國加利福尼亞州伯克利，1982年獲得哈佛大學博士學位，1982-1985年在馬薩諸塞州劍橋市麻省理工學院（MIT）從事博士后研究。 1985 年，他成為馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的首席研究員，現(xiàn)任遺傳學教授。
